Моноклональные антитела при псориазе

Ингибиторы ИЛ-23

Получите пошаговую инструкцию, диету и план лечения!

Фактор некроза опухоли альфа (TNF-α, или просто TNF) считают главным инициатором воспаления. В пораженной псориазом коже TNF секретируют Т-клетки и дендритные клетки. Он стимулирует синтез провоспалительных цитокинов IL-1, IL-2, IL-6, IL-8 и IFN-γ, вызывает экспрессию молекул адгезии на стенках кровеносных сосудов, способствуя привлечению иммуноцитов из кровяного русла в кожу, стимулирует производство кератиноцитами других медиаторов воспаления, активирует макрофаги, дендритные и Т-клетки.

Для ингибирования TNF применяют моноклональные антитела (инфликсимаб, адалимумаб) и гибридные белки (этанерцепт) [5], [23].

Моноклональные антитела — антитела, произведенные одним клоном клеток, берущим свое начало от одной плазматической клетки. Соединяясь с белком или другим антигеном, к которому они имеют сродство, антитела мешают ему выполнять свои функции. Лекарства из этой группы носят очень странные названия, оканчивающиеся на «-маб» (monoclonal antibody).

А буквы перед «-маб» позволяют понять происхождение этих молекул: «-омабы» — полностью мышиные, «-ксимабы» — химерные, «-зумабы» — гуманизированные, «-умабы» — полностью человеческие антитела . Моноклональные антитела к TNF (рис. 4) влияют на иммунные реакции, которые изменяют уровень молекул адгезии, ответственных за миграцию лейкоцитов к очагам воспаления. Инфликсимаб вводится внутривенно, адалимумаб — подкожно.

Моноклональные антитела при псориазе

Среди новых (применительно к обыкновенному псориазу) молекул можно выделить цертолизумаб пэгол. Это гуманизированный ПЭГилированный Fab-фрагмент антитела к TNF. Связывание с ПЭГ снижает иммуногенность, улучшает распределение в пораженных тканях и продляет жизнь молекулы в кровяном русле, а отсутствие Fc-фрагмента человеческого IgG1 меняет ее профиль цитотоксичности и затрудняет проникновение через плаценту, что может дать цертолизумабу преимущество перед одногруппниками в лечении беременных [24].

Гибридный белок этанерцепт действует немного иначе — как ловушка для TNF. Дело в том, что существуют два типа рецепторов TNF: рецепторы на лейкоцитах, соединение TNF с которыми запускает иммунный ответ, и растворимые рецепторы, циркулирующие в кровяном русле, которые оттягивают на себя TNF и тем самым уменьшают иммунный ответ.

Примеры блокаторов TNF

Рисунок 4. Примеры блокаторов TNF.Инфликсимаб — химерное (мышино-человеческое) моноклональное антитело к TNF. Адалимумаб — полностью человеческое моноклональное антитело. Этанерцепт — гибрид, состоящий из двух растворимых рецепторов TNF (p75) и Fc-фрагмента человеческого IgG1. Fab — антигенсвязывающий фрагмент антитела.

[44]

Одним из молекулярных механизмов терапевтического действия TNF-ингибиторов может быть перестройка эпигенетических процессов. Например, в ходе лечения этанерцептом или адалимумабом в крови частично корректируются метильные профили ДНК, меняется продукция десятков типов микроРНК [4].

Поскольку TNF участвует во множестве биологических процессов, подавление его сигнализации не может быть безобидным. Ингибиторы TNF иммуногенны (их эффективность со временем падает из-за выработки антител к ним), противопоказаны в случае тяжелых инфекций (например, туберкулеза) и могут провоцировать частые инфекции кожи и слизистых, хотя по этому пункту ученые ведут споры, ежегодно публикуя обширные статистические работы как в поддержку [26], так и в опровержение этого [27].

Ингибиторы интерлейкинов фактически действуют так же, как и ингибиторы TNF, и тоже представляют собой моноклональные антитела, но связываются они уже с интерлейкинами. Поскольку популяция клеток Тh17 играет ключевую роль в возникновении псориаза, а цитокин IL-17 специфичен для иммуноопосредованных воспалительных заболеваний (псориаза, болезни Крона, ревматоидного артрита и др.

Моноклональные антитела к субъединицам IL-12 и/или IL-23 тоже эффективно подавляют деятельность Тh17 и Тh1. В эту группу препаратов входят широко известный устекинумаб и относительно недавно одобренная к применению в США и Евросоюзе молекула гуселькумаб[28].

Поскольку ингибиторов интерлейкинов появляется всё больше, приходится регулярно сравнивать их эффективность. Так, одно из исследований 2018 года выстроило препараты по мере снижения эффективности в таком порядке: иксекизумаб и бродалумаб → секукинумаб → устекинумаб [29]. Однако препараты могут проявлять разную эффективность при разных исходных данных, таких как возраст, форма и тяжесть псориаза, сопутствующие болезни и др. А эти исследования им только предстоит пройти.

Моноклональные антитела к интерлейкинам произвели революцию в лечении псориаза, но, к сожалению, эти лекарства отличает очень высокая цена. Поэтому, несмотря на высокую эффективность в клинических исследованиях, они пока остаются малодоступными для широкого круга больных. Нежелательные реакции при применении этой группы препаратов и ингибиторов TNF схожи [27], [30].

Исследователи не ограничились существующим набором молекул и продолжают поиск более эффективных и при этом не менее безопасных. Или не менее эффективных, но более безопасных и/или экономически выгодных. Недавно завершилась фаза 2b клинических исследований новой гуманизированной молекулы — бимекизумаба[31].

Она блокирует сразу две разновидности интерлейкина-17 — IL-17A и IL-17F. Если сравнивать с традиционной блокировкой IL-17A, такая двойная нейтрализация сильнее подавляет экспрессию провоспалительных генов и миграцию иммунных клеток. К 2020 году должна завершиться III фаза клинических исследований бимекизумаба, с бóльшим числом участников, продленным сроком лечения и секукинумабом в качестве контрольного препарата.

Фосфодиэстераза-4 (PDE4) — это основная фосфодиэстераза, регулирующая обмен циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) в иммунных клетках. Высокая концентрация цАМФ в клетках приводит к депонированию кальция, направлению активности ферментов и цитокиновой сигнализации в сторону подавления воспаления: выработка TNF, IL-23, IL-17 снижается, а IL-10 — повышается. PDE4 разрушает цАМФ, чем стимулирует воспаление, а потому служит одной из терапевтических мишеней при псориазе.

Показано, что апремиласт ингибирует PDE4, что в конечном счете ведет к ослаблению воспалительной реакции. Преимуществом апремиласта считают то, что он подавляет воспаление на более раннем этапе, чем моноклональные антитела к TNF (инфликсимаб, адалимумаб), IL-12/23 (устекинумаб) или IL-17A (секукинумаб, иксекизумаб) [32].

Из нежелательных реакций при приеме апремиласта чаще всего фиксируют расстройства пищеварения и инфекции дыхательных путей [33]. Эффективность апремиласта оценивают лишь к концу первого полугодия лечения, что в сочетании с его высокой стоимостью и доступностью более дешевых противопсориатических препаратов говорит не в пользу его назначения.

Сводная схема таргетированных терапевтических воздействий на основные звенья патогенеза псориаза приведена на рисунке 5. Если говорить о сравнительной эффективности ингибиторов TNF, интерлейкинов и PDE4, то крупное исследование 2018 года показало, что с помощью ингибиторов интерлейкинов или инфликсимаба можно избавиться от псориатических бляшек быстрее, чем с помощью этанерцепта, адалимумаба или апремиласта.

Моноклональное антитело – биологический препарат (биопрепарат), селективно (выборочно, избирательно, целенаправленно, прицельно) ингибирующее (связывающее) чрезмерно вырабатываемые Т-клетками иммунной системы воспалительные вещества (цитокины) или блокирующее рецепторы к ним. Это обуславливает высокую эффективность и относительно (неселективных иммунодепрессантов) высокий профиль безопасности.

Активное веществоТорговое название
Цертолизумаба
пэгол
Симзия
Этанерцепт*Энбрел*
АдалимумабХумира
Далибра
ИнфликсимабРемикейд
Фламмэгис

*Не является моноклональным антителом.

Активное веществоТорговое название
УстекинумабСтелара
Активное веществоТорговое название
ГуселькумабТремфея

Моноклональные антитела при псориазе

Моноклональное антитело, нейтрализующий ИЛ-17А, ИЛ-23, ИЛ-12/23, блокирующее рецепторы к интерлейкину 17А эффективней и безопасней, чем блокаторы ФНО-альфа.

Нетакимаб (Эфлейра), единственный оригинальный (не дженерик) биопрепарат, разработанный в России.

На мой взгляд, частота введения биопрепарата на втором этапе лечения псориаза кожи должна быть подобрана индивидуально (персонализированная медицина).

Глюкокортикоиды

Гормоны из группы глюкокортикостероидов входят в число антипсориатических препаратов первой линии, то есть тех, с которых лечение начинают. Эти гормоны сокращенно называют глюкокортикоидами, кортикостероидами или даже просто стероидами, хотя последнее не совсем корректно. Название этой группы гормонов отражает их принадлежность к стероидам — веществам, главной и системообразующей молекулой которых является циклопентанопергидрофенантрен.

Природные гормоны из надпочечников животных — кортизон и гидрокортизон (кортизол) — были выделены еще в первой половине XX века. Благодаря широкому спектру действия на разные процессы в организме (общий обмен веществ, водно-электролитный обмен и др.) их применяли для лечения различных заболеваний. Затем появилась возможность усовершенствовать их путем химического синтеза — чтобы они действовали сильнее и прицельнее. Так появились:

  • преднизолон, в четыре раза превосходящий кортизол по глюкокортикоидной (влияющей на обмен глюкозы) активности;
  • флудрокортизон, превосходящий кортизол не только по глюкокортикоидной, но и по минералокортикоидной активности;
  • бетаметазон, в 25 раз превосходящий кортизол по глюкокортикоидной активности и не влияющий на водно-солевой обмен; структура вещества позволяет применять его местно на коже и слизистых.

Хотя эти гормоны давно известны, ученые лишь приоткрыли завесу тайны над молекулярными основами их действия. Известно, что они проникают внутрь клетки и соединяются со специальными внутриклеточными глюкокортикоидными рецепторами. Комплекс гормон—рецептор транспортируется в ядро, где взаимодействует с участками ДНК GRE (glucocorticoid response elements) в промоторах ряда генов, регулируя таким образом их активность.

Стероиды, в частности, контролируют экспрессию генов таких факторов транскрипции, как активаторный белок 1 (AP-1) и ядерный фактор каппа-би (NF-kB). А они, в свою очередь, регулируют работу генов цитокинов, молекул адгезии, протеиназ и других веществ, участвующих в иммунном ответе и воспалении [5].

Моноклональные антитела при псориазе

Глюкокортикоиды — мощные иммуносупрессоры и регуляторы воспаления. На иммунную систему они действуют неизбирательно, вмешиваясь в работу чуть ли не всех ее звеньев. В частности, они влияют на дифференцировку и/или функции макрофагов, нейтрофилов, моноцитов, Т- и В-лимфоцитов. При псориазе глюкокортикоиды оказывают противовоспалительное действие за счет угнетения синтеза простагландинов, лейкотриенов и цитокинов, уменьшения проницаемости кровеносных сосудов для клеток и жидкости, снижения хемотаксиса иммунокомпетентных клеток и их активности, а также подавления активности фибробластов.

Для лечения псориаза кортикостероиды назначают как наружно (мази, кремы, лосьоны, крело — что-то среднее между кремом и лосьоном), так и внутрь (таблетки, растворы и суспензии для инъекций); выбор препарата и его лекарственной формы зависит от стадии и степени тяжести заболевания. Из-за побочных действий этих препаратов их назначение внутрь стараются отложить настолько, насколько это возможно.

Парацельс, известный врач эпохи Ренессанса, утверждал, что лекарство и яд различает лишь доза. Справедливо это и для глюкокортикоидов: при длительном и/или неадекватном их применении повышается риск побочных эффектов. В связи с тем, что эти гормоны влияют на все виды обмена — углеводный, белковый, жировой и минеральный, — злоупотребление ими серьезно нарушает множество процессов в организме.

Например, они стимулируют глюконеогенез (образование глюкозы из неуглеводных веществ) в печени, увеличивают концентрацию глюкозы в крови, что может вести к «стероидному» сахарному диабету. По симптомам он схож с сахарным диабетом II типа: постепенное развитие мышечной слабости и зуда кожи, нарушение зрения, изменения нервов и сосудов.

Влияние на белковый обмен характеризуется угнетением синтеза и ускорением распада белков, что особенно выражено в коже, мышцах и костях и ведет к атрофии кожи и мышц, замедлению заживления ран. Влияние на обмен жиров заключается в расщеплении жира в тканях конечностей и его накоплении в туловище и лице: формируется так называемое лунообразное лицо.

Однако перечисленные нежелательные эффекты проявляются при применении глюкокортикоидов внутрь. Их нанесение на небольшие участки кожи позволяет избежать системных реакций, хотя и не делает местное применение абсолютно безопасным. Чаще всего при длительном наружном использовании сильных глюкокортикоидов могут наблюдаться телеангиэктазии (расширенные мелкие сосуды), атрофия (истончение) кожи, стероидное акне (прыщи на лице и теле), стрии (растяжки кожи) и кожные инфекции. Если переусердствовать с нанесением сильных гормональных мазей на большие участки кожи, то можно получить и системные побочные эффекты [6].

При всех несомненных преимуществах глюкокортикоидов перед другими лекарствами по части эффективности и доступности, их можно сравнить с дубиной, которой мы лупим по иммунной системе и обмену веществ. Ниже мы обсудим лекарства, более тонко регулирующие иммунные механизмы.

Производные витаминов

Витамины А и D, включая их синтетические варианты, способны подавлять проявления псориаза. Эти вещества связываются с ядерными рецепторами (и по совместительству транскрипционными факторами) RARγ/RXR и VDR/RXR, активируя экспрессию ряда генов, ответственных за дифференцировку и пролиферацию клеток. Один из таких генов кодирует особый цитокин — тимический стромальный лимфопоэтин (TSLP, thymic stromal lymphopoietin), который заставляет антигенпредставляющие дендритные клетки воспитывать Th2- и регуляторные (Treg) клетки в ущерб Th1-клеткам.

Мы помним из статьи [2], что для псориаза характерна повышенная активность Th1 и Th17 при сниженной активности Th2 и Treg. Соответственно, предполагалось, что А/D-витаминные средства, активируя синтез TSLP в кератиноцитах и других клетках, могут корректировать этот дисбаланс и уменьшать Th1/Th17-опосредованное аутоиммунное воспаление.

Но всё оказалось сложнее: TSLP модулирует иммунные реакции по-разному в зависимости от условий. Гомеостатическую и, вероятно, терапевтическую роли играет короткая изоформа TSLP, в то время как длинная образуется в патологических условиях, включая псориатические бляшки. Активный синтез TSLP с последующим «иммунным перекосом» в сторону Th2-звена провоцирует аллергическое воспаление, характерное для атопического дерматита и астмы.

https://www.youtube.com/watch?v=XEnF4F9GN0U

Роль TSLP в патогенезе и терапии псориаза еще предстоит уточнить, но в то же время очевидно, что антипсориатические эффекты витаминов A и D обусловлены изменением транскрипции многих других генов — регуляторов дифференцировки и пролиферации клеток [1]. (Здесь я должен принести извинения читателю за весьма скудное понимание исследователями как причин, так и механизмов действия лекарств от некоторых кожных болезней.)

Ретиноиды

К ретиноидам в широком смысле слова причисляют витамин А (ретинол) и его биологически активные производные. Но в медицине так принято называть группу синтетических производных витамина А, служащих для лечения определенных болезней, а не восполнения витаминодефицита. Кожные заболевания с их помощью успешно лечат уже более 40 лет.

Чаще других для лечения псориаза используют ацитретин — ретиноид второго поколения. Как и любой другой препарат этой группы, он подавляет избыточный клеточный рост и кератинизацию — главные характеристики псориатической кожи.

Точный механизм действия ацитретина неизвестен. Судя по всему, ацитретин связывается с рецепторами ретиноевой кислоты — активного метаболита витамина А, образующегося в кератиноцитах, — и запускает характерную для нее сигнализацию [9]. Как это происходит, и почему влияет на течение псориаза, показано на рисунке 2.

Принцип работы ретиноидных рецепторов

Рисунок 2. Принцип работы ретиноидных рецепторов (на примере связывания ретиноевой кислоты). За восприятие ретиноидных сигналов в клетке отвечают ядерные рецепторы семейства RAR (retinoic acid receptors, RARα–γ). RAR образует пару с другой рецепторной молекулой, RXR (retinoid X receptors, RXRα–γ), и этот комплекс взаимодействует с особыми нуклеотидными последовательностями — RARE (RA response elements) — в регуляторных областях ряда генов. Это взаимодействие модулирует активность многих генов, контролирующих рост, деление и дифференцировку клеток. Несвязанная с ретиноевой кислотой (RA) или другим лигандом пара RAR—RXR, взаимодействуя с RARE, чаще всего подавляет экспрессию близлежащих генов, потому что привлекает ко-репрессоры: они конденсируют хроматин так, что считывание наследственной информации в этом участке становится невозможным. Если же с RAR связана RA, то к такому RARE устремляются активаторы экспрессии генов, «расслабляющие» хроматин для посадки компонентов транскрипционной машины. Ретиноидная сигнализация нормализует структуру эпидермиса путем стимуляции клеточной дифференцировки и эксфолиации.

[9]

Хотя ацитретин демонстрирует высокую эффективность при псориазе, заранее сложно сказать, как долго пациенту нужно будет принимать препарат и насколько стойкую ремиссию он даст. Прием ацитретина может сопровождаться нежелательными реакциями, порой непереносимыми: фоточувствительностью, истончением и шелушением кожи по всему телу, хрупкостью ногтей, болями в костях и мышцах, тошнотой и др.

Препарат противопоказан при нарушениях работы почек и печени, а из-за тератогенного эффекта — и при беременности. Более того, планировать беременность или становиться донором крови можно не менее чем через три года после завершения терапии. Из-за всех этих ограничений вопрос о назначении системных ретиноидов и их преимуществах перед другими лечебными подходами решается строго индивидуально [10].

Под таким мудреным названием скрывается синтетический аналог витамина D, а именно — его активной формы, кальцитриола. Эффективность кальципотриола была случайно обнаружена при лечении больных остеопорозом, которые также страдали и от псориаза [11]. Точный механизм действия препарата при псориазе не установлен.

Известно, что благодаря своему химическому строению кальципотриол взаимодействует с рецепторами витамина D (VDR), но, в отличие от последнего, на обмен кальция влияет незначительно. Рецептор витамина D представлен в различных клетках, включая лимфоциты и кератиноциты; он относится к семейству стероидных рецепторов и работает чаще в виде гетеродимера с уже знакомым нам RXR.

Одна часть VDR взаимодействует с лигандом, другая — с участками VDRE (vitamin D response elements) в промоторах регулируемых генов [12]. Далее события развиваются по аналогичному с ретиноидной регуляцией сценарию. Некоторые мутации VDR связаны с предрасположенностью к псориазу, да и дефицит VDR-сигнализации любой природы может иметь патогенетическое значение при этом заболевании.

При местном использовании кальципотриола у мышей и людей выявили дозозависимое повышение секреции кератиноцитами иммуномодулятора TSLP, причем у людей — его короткой формы (у мышей она не синтезируется) [8], [13].

Вообще, эффекты витамина D множественны, связаны не только с TSLP-сигнализацией и не до конца объяснены. При псориазе же важнее всего то, что в терапевтических дозах он:

  • смещает баланс Th1 Th17/Th2-влияний в пользу последних, подавляя синтез Th1/Th17- и ряда других провоспалительных цитокинов, в числе которых IL-2, IFN-γ, TNF, IL-17, IL1β. В то же время активнее размножаются и вырабатывают цитокины клетки Th2, повышается уровень противовоспалительного IL-10, который подавляет активность Th1 и дендритных клеток;
  • способствует дифференцировке и иммуносупрессивной активности регуляторных Т-клеток. Витамин D здесь может действовать через посредников — дендритные клетки;
  • ограничивает избыточную пролиферацию Т-клеток и кератиноцитов, провоцируя их дифференцировку и апоптоз, а также снижает избыточную продукцию псориазина, которая нарушает дифференцировку кератиноцитов [14], [15];
  • предохраняет от вторичных инфекций, стимулируя макрофагальный фагоцитоз [16].

При использовании мази, крема или раствора кальципотриола лечебный эффект появляется в течение двух недель. Существуют препараты, содержащие и кальципотриол, и глюкокортикоид: такая комбинация действует сильнее. Несмотря на все положительные стороны кальципотриола, его не стόит наносить на обширные участки пораженной кожи (более 30%), так как через нее в кровь может проникнуть избыточное количество лекарства, а это грозит повышением содержания кальция в крови и отложением его солей в почках [17].

Цитостатические препараты

Или просто цитостатики. Это противоопухолевые препараты, нарушающие процессы роста и размножения клеток, особенно быстро делящихся. Очевидно, что чаще всего их применяют для уничтожения злокачественных опухолей. Но поскольку при псориазе кератиноциты, подстегиваемые большим количеством иммунных клеток и цитокинов, делятся как угорелые, для его лечения тоже предложили использовать цитостатики, а точнее — метотрексат, циклоспорин и такролимус.

Метотрексат относится к группе антиметаболитов — молекул, которые похожи по химической структуре на вещества, родные для нашего организма, и потому могут занять их место в биохимических процессах и привести к нарушению клеточных функций. Это всё равно что заменить одно из автомобильных колес колесом того же диаметра, но от велосипеда: вроде, всё то же, но далеко не уедешь.

Ремикейд фото

Метотрексат активен в отношении быстро пролиферирующих клеток (в том числе клеток кожи), находящихся в S-фазе клеточного цикла (рис. 3). Но с этим связано и его губительное действие на костный мозг, слизистые оболочки желудочно-кишечного тракта и мочевыводящих путей [6], [18]. Универсальный механизм его работы таков.

Для синтеза ДНК организму необходима тетрагидрофолиевая кислота, которая образуется с помощью фермента дигидрофолатредуктазы. Метотрексат блокирует работу этого фермента, притворяясь его субстратом, дигидрофолатом. Кроме того, он ингибирует и другие ферменты, необходимые для синтеза нуклеотидов. В результате подавляются синтез и репарация ДНК, нарушается митоз. Описаны и более специфические механизмы влияния метотрексата на активность лимфоцитов [19].

Деликатнее работает иммуносупрессор циклоспорин. Более 40 лет назад его выделили из почвенных грибков и чуть позже дали на вооружение врачам, которые начали его применять для лечения псориаза. Циклоспорин избирательно блокирует фосфатазную активность кальциневрина в фазах G0 или G1 клеточного цикла T-лимфоцитов.

Этот фермент активирует (дефосфорилирует) транскрипционные факторы NFAT, необходимые для синтеза IL-2, IFN-γ и других цитокинов — факторов роста и созревания Т-лимфоцитов [20]. Циклоспорин также мешает экспрессии генов IL-3, IL-4, IL-5, гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора и TNF.

Говоря проще, этот препарат борется с воспалением, обусловленным активацией Т-клеток. Но важно отметить, что он не блокирует синтез цитокинов лимфоцитами раз и навсегда. При снижении его концентрации всё возвращается на круги своя. Более того, в отличие от метотрексата, циклоспорин не подавляет гемопоэз, а в отличие от глюкокортикоидов, не парализует сразу большинство иммунных процессов.

Клеточный цикл

Рисунок 3. Клеточный цикл.M — митоз (деление клетки); S — синтетическая фаза (репликация ДНК); G1 и G2 (Gap 1/2) — пре- и постсинтетическая фазы; G0 — выход из клеточного цикла (временный/постоянный). Красные прямоугольники — контрольные точки (checkpoints) клеточного цикла.

The cell cycle: DNA replication and mitosis, с дополнением из [43]

Другой ингибитор кальциневрина — такролимус — можно применять местно. Этот макролид, производимый стрептомицетами, подавляет активность Т-лимфоцитов так же, как и циклоспорин. Помимо этого такролимус тормозит высвобождение медиаторов воспаления из эозинофилов, базофилов и тучных клеток (тканевых базофилов).

Моноклональные антитела при псориазе

Клетки Лангерганса под его влиянием меньше экспрессируют FcεRI (высокоаффинный поверхностный рецептор иммуноглобулина Е), что подавляет их активность и презентацию антигенов Т-лимфоцитам. Такролимус — хорошая альтернатива местным глюкокортикоидам, поскольку он не нарушает синтез коллагена и не вызывает атрофии кожи.

Фототерапия

В борьбе с псориазом часто задействуют и физические факторы, а именно — ультрафиолетовое (УФ) излучение. Облучение пораженных участков кожи УФ определенной длины волны (UVА, UVB) называют фототерапией. UVB-терапия может быть широкополосной (280–320 нм) и узкополосной средневолновой (NB-UVB, 311 нм).

UVА-терапию чаще используют в виде модификации PUVA — облучения длинноволновым УФ (320–400 нм) с применением фотосенсибилизаторов из группы псораленов. Фотосенсибилизаторы — это вещества, повышающие чувствительность клеток к воздействию УФ. Они могут применяться перорально или наружно, в том числе в виде псораленовых ванн.

Фототерапия может действовать на течение псориаза несколькими способами, которые обычно делят на четыре категории: индукция апоптоза, изменение цитокиновой сигнализации, иммуносупрессия, прочие механизмы (см. врезку) [34]. Однако эти эффекты во многом взаимосвязаны и взаимообусловлены.

Какие моноклональные антитела дают наиболее быстрый лечебный эффект при лечении псориаза кожи?

Наиболее высокую лечебную эффективность (уменьшение индекса распространённости и тяжести псориаза) в клинических исследованиях показали Гуселькумаб (Тремфея), Иксекизумаб (Талс), Бродалумаб, Рисанкизумаб.

Биопрепараты, нейтрализующие интерлейкин 17А или блокирующие рецепторы к нему. У большинства пациентов существенный лечебный эффект после первой инъекции Бродалумаба виден уже в течение 2-х недель, Иксекизумаба (Талс) – примерно через 2 недели, а Секукинумаба (Козэнтикс) в дозе 300 мг – спустя около 3-х недель после начала применения.

Возможные терапевтические механизмы УФ-облучения при псориазе

Индукция апоптоза

Апоптоз — запрограммированная и строго контролируемая гибель клеток, которую могут индуцировать разные внутренние и внешние стимулы (гипоксия, инфекция, жара, гамма- и УФ-лучи, активация онкогенов). В отличие от некроза, апоптоз обычно не провоцирует воспаление: его конечные продукты с помощью поверхностных маркеров «съешь меня» привлекают фагоциты, и те быстро очищают территорию от останков самоубийц. Видимо, это ключевой механизм УФ-контроля избыточного размножения кератиноцитов в псориатических бляшках.

Каким же образом УФ запускает апоптоз клеток кожи? Лучи типа А преимущественно индуцируют образование мощных окислителей — активных форм кислорода (АФК) и азота, которые окисляют белки, липиды мембран и ДНК, заставляют антиоксиданты трудиться на износ, изменяют воспалительную сигнализацию и структуру внеклеточного матрикса, влияют на выживание и деление клеток. Если говорить о повреждениях ДНК, то чаще всего АФК окисляют гуанин, и продукт реакции — 8-OH-dG — служит отличной платформой для мутаций.

Лучи типа В меньше провоцируют образование АФК, зато напрямую повреждают ДНК, изменяют цитокиновую сигнализацию и синтез адгезивных молекул. Они чаще всего сшивают тимины двух соседних нуклеотидов или разрезают нити ДНК, склеивают их с разными белками, перекрещивают и т.п., то есть тоже запускают череду мутагенных событий.

На повреждения ДНК клетка реагирует активацией опухолевого супрессора р53, который арестовывает клеточный цикл в контрольной точке G1/S (рис. 3) до выяснения обстоятельств, то есть не разрешает неблагонадежной, потенциально раковой клетке делиться и активирует ремонтные бригады — репарационные системы.

Если они проблему не решают, р53 в зависимости от условий обрекает свою клетку на «пожизненное заключение» (сенесценцию, неспособность к делению) или выносит ей смертный приговор, запуская апоптоз. Вся эта система работает до тех пор, пока высокие дозы облучения не повредят ген самогó р53. Однако случается и р53-независимый апоптоз. Описаны два пересекающихся пути проапоптотической сигнализации — внутренний и внешний (рис. 6), — причем р53 может активировать оба [35].

УФ-индуцированный апоптоз

Рисунок 6. УФ-индуцированный апоптоз.Слева — Восприимчивые клетки кожи. Клетки Лангерганса гибнут в меньшей степени, чем кератиноциты и Т-лимфоциты. Справа — Пути апоптоза.Внешний (extrinsic) путь обусловлен кластерным накоплением и активацией рецепторов смерти, расположенных на поверхности клеток. Так называют белки из суперсемейства TNF-рецепторов, содержащие «домен смерти»; благодаря им клетка узнает, о чём болтают вокруг и не пора ли ей… Активация рецепторов запускает каспазный каскад, ответственный за характерный для апоптоза фенотип. Транскрипцию генов рецепторов смерти может активировать р53. Внутренний (intrinsic) путь обусловлен действием факторов, вызывающих «протечку» мембран митохондрий (MMP), основных «энергетических станций» клетки. Среди них — Bid и другие белки, синтез которых индуцирует р53. Каспазо-зависимая активация Bid — первый перекресток двух апоптозных магистралей. Обнуление мембранного потенциала (Δψ) митохондрий ведет к биоэнергетическому и окислительному кризисам. Вышедшие из митохондрий белки индуцируют апоптоз разными путями. Окисление цитохрома С, например, активирует каспазы (второй перекресток).

[34]

Исследования показали, что индукция апоптоза при фототерапии происходит по-разному в разных типах клеток. Например, UVB вызывает выраженный апоптоз Т-лимфоцитов в эпидермисе и минимальный — в дерме, и применяется при распространенном псориазе. NB-UVB-терапия ведет к гибели Т-лимфоцитов как в эпидермисе, так и в дерме, и используется в отношении отдельных бляшек. PUVA и NB-UVB вызывают гибель кератиноцитов с выраженной стимуляцией синтеза белка p53 [36].

С одной стороны, облучение УФ вызывает гибель клеток кожи, а с другой — запускает синтез такого иммуномодулятора, как витамин D. Он контролирует гомеостаз кальция и способствует репарации ДНК. Тем не менее в случае облучения до «неремонтопригодности» этот же витамин способствует апоптозу [37].

В ответ на фототерапию цитокиновый и Т-клеточный профили меняются в сторону преобладания Th2-звена. Например, облучение кератиноцитов UVB повышает уровень IL-10, ключевого стимулятора Th2-сигнализации. В итоге растет количество Th2-цитокина IL-4, который подавляет дифференцировку лимфоцитов Th1/Th17-звена и синтез их цитокинов (IL-12, IL-22, TNF, IFN-γ).

Иммуносупрессия

УФ-индуцированная иммуносупрессия — типичный эффект фототерапии. Посредником в этом процессе мог бы выступать витамин D: как мы уже выяснили, он способствует подавлению разбушевавшегося аутоиммунитета. Однако нет подтверждения тому, что фототерапия изменяет количество этого витамина настолько, чтобы он проявил терапевтическое действие. Очевидно, УФ запускает иные механизмы иммуносупрессии.

Улавливание UVB-фотонов кожной транс-урокановой кислотой ведет к ее превращению в цис-урокановую. Эта изомеризация может запускать каскад реакций, ведущих к иммуносупрессии, частично обусловленной истощением пула эпидермальных клеток Лангерганса. В зависимости от дозы УФ эти антигенпредставляющие клетки либо устремляются из кожи в лимфоузлы, либо подвергаются апоптозу.

Так или иначе, фототерапия может устранять дисбаланс провоспалительных и регуляторных цитокинов, характерный для воспалительных заболеваний кожи, и индуцировать иммунотолерантность [39]. Кроме того, в экспериментах с животными моделями было замечено, что под влиянием фототерапии (UVB и PUVA) в коже ослабляется дегрануляции тучных клеток, а значит, и связанная с выбросом гистамина симптоматика.

Другие механизмы

Под другими механизмами подразумевают:

  • уже упомянутую остановку клеточного цикла;
  • снижение количества рецепторов свободной двухцепочечной РНК у кератиноцитов, а значит, подавление воспаления, обусловленного активацией врожденного иммунитета;
  • повышение экспрессии гена белка IGFBP7, который ограничивает активность инсулиноподобных факторов роста и некоторых других веществ, стимулирующих клеточную пролиферацию [34].

Выбор лечебного подхода

Цена лечебного курса в Москве стартует от 50 000 рублей. Стоимость обусловлена трудоемкостью производства моноклонов. При их изготовлении применяют передовые технологии и задействуют точное хирургическое оборудование.

Применение препаратов, содержащих моноклональные антитела, вызывают следующие побочные эффекты:

  • головные боли и тошнота;
  • гиперемия кожных покровов (переполнение кровью сосудов кровеносной системы);
  • вялость и сонливость;
  • диарея;
  • депрессия;
  • колебания кровяного давления;
  • образование тромбов;
  • аритмия (нарушение ритма сердца);
  • кровотечение из носа;
  • отеки в легких (увеличение риска пневмонии);
  • инфекции мочевых путей;
  • конъюнктивит (воспаление слизистой оболочки глаза);
  • зуд;
  • сыпи.

Из-за нежелательных эффектов терапия моноклонами проходит под руководством и строгим контролем лечащего врача. Попытки самолечения приводят к серьезным проблемам и усугублению заболевания. С осторожностью к моноклонам следует отнестись беременным и людям с тяжелыми инфекционными болезнями (ВИЧ, гепатит, краснуха и т.п.)

Моноклональный препарат при псориазе цена их довольно высокая в силу специфики производства.

Все препараты на основе моноклональных антител работают по одному принципу – связывают растворимую и трансмембранную формы ФНО, а также вызывает лизис клеток, которые эксперссируют ФНО.

Медикаментозные средства на основе моноклональных антител имеют свою номенклатуру, все они оканчиваются на –mab (от Monoclonal antibody) и включают подоснову -кси – химерное антитело, -у – человеческое антитело:

  • Симпони, (голимулаб).
  • Раптива (эфализумаб).
  • Ремикейд (инфликсимаб).

Также для лечения псориаза используют препарат на основе моноклональных антител Амевив (алефацепт), который создан одним методом «белков слияния», где искусственно соединяются два белка с различным функционалом.

Где купить — цена

Используя моноклональные антитела при псориазе следует помнить о цене, которая зачастую и является точкой «преткновения».

Купить их смогут не все из-за высокой стоимости. Все препараты имеют такую тенденцию, чем новее препарат, тем он дороже.

Существуют такие препараты:

  1. Устекинумаб (Стелара) является лекарством, оказывающим эффективное действие против бляшковидного псориаза. Использование лекарственного средства безопасно и вызывает минимальное количество побочных эффектов. Используя средство в начале заболевания, больному удается достигнуть положительных моментов довольно быстро.
  2. Инфликсимаб представляет соединение человеческих антител и тел, полученных от грызунов. Основным действием лекарства является избавление от тяжелых проявлений псориаза.
  3. Адалимубаб – препарат, назначаемый при проявлении псориатического артрита. Применение его возможно в сочетании с анальгетиками. Эффективное действие лекарства заключается в ускорении рассасывания псориатических бляшек.
  4. Голимумаб является биопрепаратом, основной сферой действия которого является ногти, суставы и кожа.

По отзывам людей, страдающих псориазом. Многочисленные положительные отзывы заслужил препарат Стелара.

Он один из немногих, которые оказывает эффективное действие и позволяет своим пациентам забыть о проявлениях псориатических воспалений на долгое время. Единственным отрицательным моментом, связанным с применением этого лекарства, является его высокая цена.

Применение такого препарата как Инфликсимаб сказалось на отзывах пациентов, которые много лет борются с симптомами псориаза. Пациенты отмечают о возможности добиться долгой ремиссии при применении этого лекарства.

Многие пациенты утверждают, что им помогло лекарство Стелара, применяемое в комплексе с другими средствами. В сочетании с наружными средствами, здоровым образом жизни, правильным питанием.

Врачи отзываются о том, что степень фармакологического действия Стелары очень высока, именно поэтому практически все пациенты, которые использовали этот препарат, остались довольны. Но высокая цена препарата не позволяет многим больным им пользоваться. Врачи называют некоторые заменители Стелары, которые оказывают тоже хорошее фармакологические действие. К ним относятся: Имунофан, Лостерин.

Но используя такие препараты следует помнить, что любое лекарственное средство, особенно, содержащее белковые соединения, должно применяться по назначению и при строгом наблюдении врача, чтобы оно дало максимально положительный эффект. Заботьтесь о своем здоровье.

В ряде случаев по действующему веществу, а иногда и по названию препарата, можно определить его специфику и механизм воздействия. Главное знать на какие буквы посмотреть. Так, например, окончание «маб» информирует о принадлежности средства к моноклональным антителам, а буквы, стоящие перед ним, подскажут особенности препарата:

  • «-кси-» – химерные;
  • «-у-» – человеческие или «гуманизированные», что обеспечивает достаточный уровень безопасности и снижает вероятность развития побочных эффектов.

Для справки! Свыше 30 наименований препаратов, в основе которых лежат моноклональные антитела, уже имеется в продаже. Примерно 300 продолжают разрабатываться.

В настоящее время в некоторых аптечных сетях пациенты, страдающие от псориаза, могут приобрести различные медикаменты, содержащие в составе моноклональные антитела.

Этот список следует пополнить:

  1. «Устекинумабом». Лекарство доказало на практике высокую эффективность при лечении псориаза бляшковидного типа. Применение медикамента безопасно для здоровья пациентов, так как провоцирует минимальное количество побочных эффектов. Больным удается быстро купировать клинические проявления заболевания и добиться продолжительной ремиссии.
  2. «Инфликсимабом». В составе препарата присутствуют не только человеческие антитела, но и белковые соединения, полученные от лабораторных мышей. Лекарство прописывается больным, у которых наблюдается тяжелое течение недуга. Курсовое применение позволяет устранять ярко выраженную неприятную симптоматику заболевания.
  3. «Адалимубабом». Лекарство прописывается людям, у которых был диагностирован псориатический артрит. Допускается параллельное задействование препарата с медикаментами, входящими в группу анальгетиков. В процессе терапии происходит быстрое рассасывание псориатических очагов.
  4. «Голимумабом». Это лекарство относится к категории биопрепаратов. Его применение целесообразно при псориатическом поражении кожных покровов, суставных тканей и ногтевых пластин.
  5. «Стеларой». Это лекарственное средство помогает людям, страдающим от различных форм псориаза, быстро устранять неприятную симптоматику и переводить недуг в состояние продолжительной ремиссии. Если человек не может приобрести «Стелару» по причине ее высокой стоимости, он может обратиться к лечащему врачу для назначения аналогов. Заменить препарат можно «Лостерином», «Имунофаном».

Применение препаратов с моноклонами всегда сопровождается развитием побочных эффектов. В меньшей степени негативные реакции организма наблюдаются при приеме лекарства Стелара. Это обусловлено тем, что в составе препарата только человеческие моноклоны.

Лечение псориаза

В остальном побочные эффекты одинаковы для всех лекарств этой группы. К ним относятся:

  • нарушения работы нервной системы;
  • симптомы интоксикации;
  • признаки нарушений со стороны дыхательной системы;
  • местные реакции в области введения препарата;
  • нарушения работы мочевыводящей системы;
  • сбои в работе сердечно-сосудистой системы.

В большинстве случаев отмечаются негативные реакции со стороны пищеварительного тракта – диарея и запор, боли в желудке, спазмы, повышенное газообразование.

Со стороны нервной системы возможна дезориентация, головокружение, мигрень, чувство тревоги, астенический синдром. Нередко пациенты сталкиваются с симптомами интоксикации на фоне лечения лекарствами с моноклонами. После введения препарата возможно нарушение со стороны иммунной системы, что чревато обострением хронических заболеваний, в том числе и инфекционных.

При индивидуальной непереносимости появляются симптомы аллергии – зуд кожи, крапивница, отек в месте введения лекарства и симптомы интоксикации.

Возможны сбои в работе сердечно-сосудистой системы – внезапные скачки артериального давления, тахикардия, аритмия. По этой причине препараты не рекомендованы пациентам старшего возраста, особенно при наличии каких-либо сосудистых патологий.

Мочевыделительная система может отреагировать на введение препарата дизурией. Нередко пациенты жалуются на нарушение мочеиспускания, ночные позывы в туалет, спастические и опоясывающие боли в области почек.

Один из возможных побочных эффектов при приеме лекарства – это алопеция. Выпадение волос считается достаточно распространенной реакцией организма на лечение моноклональными антителами. Как правило, алопеция носит временный характер и волосы восстанавливаются по мере привыкания организма к действию лекарственного средства.

Женщины также отмечают повышенную ломкость ногтей и сухость кожи лица. Эти явления также кратковременные.

Патогенетическая терапия псориаза

От Этанерцепта (Энбрел) при введении в повышенной дозе (50 мг дважды в неделю) PASI 50 у большинства больных псориазом зафиксирован спустя более 6 недель; обычная доза (25 мг дважды в неделю) давала выраженное действие лишь после 10 недель терапии.

Блокаторы ФНО-α (чаще всего Ремикейд).

Иммуногенностью. Через некоторое время после начала лечения биопрепаратом иммунная система может начать „бороться“ с ним путём выработки антител, включающих и нейтрализующие антитела. Важное значение в потере эффективности биологической терапии псориаза имеет не только наличие нейтрализующих антител, но и их постепенно нарастающий титр (количество).

БиопрепаратДоля пациентов, у которых выявлены антитела против биопрепарата
Ремикейд
Фламмэгис
до 51%
Хумира
Далибра
до 46%
Симзия?
Стелара6–12%
Талс2%
Козэнтикс{amp}lt;1%
Эфлейра 0,7%
Тремфея 0,4% нейтрализующих антител

Заключение

Даже если просто просмотреть заголовки в этой статье, станет ясно: разнообразие видов терапии псориаза настолько велико, что позволяет более-менее индивидуализировать лечение. Но ни один из существующих подходов не лишен недостатков, порой весьма серьезных.

Псориаз — одна из самых распространенных кожных болезней, которая до сих пор окружена множеством загадок и сильно влияет на жизнь больных. Поэтому пациенты с этим диагнозом больше, чем многие другие страдающие хроническими воспалительными заболеваниями, могут рассчитывать на изобретение той самой «волшебной таблетки» (а скорее, нескольких), которая наконец заставит забыть о недуге навсегда.

Стандартный алгоритм ведения пациента с диагнозом «псориаз»

В последние годы новая информация о патогенезе, генетике и эпигенетике псориаза появляется особенно быстро. Это позволяет постепенно переходить от неизбирательной «тяжелой артиллерии» к специфичным средствам, бьющим по конкретным звеньям патогенеза. Каждый год в мире синтезируются новые молекулы, но лишь единицы из них, пройдя длинный путь проверок безопасности и эффективности, достигают организма больного.

Вес влияет на эффективность лечения псориаза моноклональным антителом?

Да, безрецидивный интервал дольше после прекращения биологической терапии псориаза у пациентов, которым этот вариант лечения был назначен раньше, поэтому, если есть (финансовая) возможность, предпочтительно начать лечение новыми биопрепаратами (ингибитором ИЛ-17А или ИЛ-23) раньше, а не использовать этот вариант „на крайний случай“, когда другое системное лечение (Метотрексат, Циклоспорин, Ацитретин, Отесла,

Яквинус

) или фототерапия (особенно канцерогенная ПУВА-терапия с приёмом фотосенсибилизатора внутрь) не помогают или есть противопоказания к их применению.

Рейтинг
( Пока оценок нет )
Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
GubernSchool.Ru